DISLIPIDEMIA

SERUM LIPOPROTEIN

-          Profil lipid puasa

-          Apolipoprotein

·         HDL = Protein (50% dari masa) mencakup Apolipoprotein A-1 (70%dari total), Apolipoprotein A-II (20%), Apolipoprotein C dan E, Enzim (Lecithin-cholesterol acyltransferase/LCAT, Paroxonase, PAF-Acetylhydrolase

·         LDL = Apolipoprotein B-100, phospholipid monolayer, triacylglycerol, cholesteryl esters, free cholesterol.

LIPID : adalah zat kimia yang komposisinya sangat tidak larut dengan air di sell tubuh. Sehingga pada akhirnya menjadi tiga bagian utama yaitu kolesterol, trigliserid, dan pospolipid. Kolesterol penting untuk pertumbuhan sel, dapat dipenuhi melalui makanan maupun sintesis de novo.

Lipid ditranspor di plasma sebagai komponen dari lipoprotein kompleks. Lipoprotein adalah partikel kompleks yang dibuat dari ribuan molekul lipid dan protein. Proteinnya disebut apolipoprotein. Lipoprotein diklasifikasikan berdasarkan densitasnya.

Lipid Transpor dan Generasi

Ada tiga jalur penting.

1.       Jalur Lipid Eksogen

Mengikuti digesti dan absorbs dari diet lemak, TG dan kolesterol yang dipaket untuk membentuk kilomikron di sel spitel dan usus. Kilomikron bersirkulasi melewati sistem limpatik usus. Didarah, sirkulasi kilomikron berinteraksi dengan kapiler dari jaringan adipose dan otot merilis TG ke jaringan adipose untuk disimpan dan dibuat untuk energi tubuh. Enzim lipoprotein lipase, menghidrolisis TG dan asam lemak bebas yang muncul. Beberapa komponen kilomikron di paket ulang kedalam lipoprotein.

2.       Jalur Lipid Endogen

Jalur endogen mencakup sintesis lipoprotein di hati. TG dan kolesterol ester digenerasi oleh hati dan dipaketkan kedalam partikel VLDL dan dikeluarkan menuju sirkulasi. VLDL kemudian diproses oleh LPL di jaringan untuk mengeluarkan asam lemak dan gliserol. Sekali proses oleh LPL, VLDL menjadi VLDL remnant (VLDL sisa), mayoritas VLDL sisa diambil oleh liver melalui LDL reseptor, dan sisa dari partikel itu menjadi IDL, lebih kecil, densitasnya lebih dari VLDL. Beberapa IDL diharuskan kembali di reabsorbsi lagi oleh LDL reseptor, menjadi LDL (dihidrolisis oleh hepatic-TG lipase). LDL adalah pengangkut utama sirkulasi kolesterol di tubuh.

3.       Jalur balik transport kolesterol

Transpor kolesterol balik maksudnya adalah proses dimana kolesterol dipindah dari jaringan kembali ke liver. HDL adalah lipoprotein utama yang melakukan hal ini.

DISLIPIDEMIA

Klasifikasi :

-          Kilomikron : TG dari makanan, yg ditranspor dari usus halis via limpa ke dalam plasma

-          VLDL : membawa kolesterol dan TG sintesis endogen

-          LDL : angkutan untuk transport kolesterol yang diambil oleh reseptor LDL di hati dan sel perifer, yang merilis komponen kolesterol untuk keperluan selular

-          HDL : angkutan yang berlawanan dari kolesterol perifer ke hati

Dasar dsilipidemia : peningkatan zat diatas kecuali HDL yang otomatis meningkatkan kadar kolesterol di darah.

EPIDEMIOLOGI

Lebih dari 4 dekade secara konsisten ditunjukan bahwa dislipidemia salah satu sebab penting dalam timbulnya morbiditas, mortalitas, dan biaya sakit. Dislipiemia adlh faktor risiko utama CHD, yg di US menyandang penyebab kematian utama. WHO menyatakan bahwa dislipidemia berhubungan dengan lebih dari setengah kasus global jantung iskemik dan lebih dari 4 juta kematian/tahun.

Hampir 80% lipid disorder terjadi karena korelasinya dengan diet dan gaya hidup, meskipun familial disorder juga berpengaruh sekitar 20%.

The American Heart Association mengestimasi bahwa lebih dari 100 juta org Amerika (1/3 dr seluruh penduduk) mempunyai TC lebih dari 200 mg/dl yg berarti telah masuk dalam level ringan/moderate, dan lebih dari 34 juta org dewasa di Amerika mmpunyai level TC diatas 240 mg/dl yg berarti perlu pengobatan.

Setiap peningkatan 1% kolesterol level, akan ada kemungkinan 1-2% insiden dari CHD. Ada perbedaan onset umur berdasarkan gender, laki-laki 50-60, sedangkan perempuan 60-70

FAKTOR RISIKO

Table 9. Optimum Level of Risk Factors for Asian Indians

Risk Factor	Male	Female
Cholesterol (mg/dL)	<150	<150
LDL (mg/dL)	<100	<100
HDL (mg/dL)	>40	>50
Triglyceride (mg/dL)	<150	<150
Lp(a) (mg/dL)	<20	<20
Homocysteine (ìmol/L)	<10	<10
Blood Pressure (mm Hg)	<120/80	<120/80
Fasting Glucose (mg/dL)	<110	<110
Waist Size (cm/in)	<90/36	<80/32

PADA PENYAKIT JANTUNG SENDIRI, FAKTOR RISIKONYA ADALAH

-          Kolesterol LDL tinggi

-          Kolesterol HDL rendah

-          Tensi tinggi

-          Rokok

-          Diabetes

-          Peningkatan umur

-          Riwayat penyakit jantung

-          Obesitas

-          Inaktif

MANIFESTASI KLINIS

Banyak manifestasi klinis pada dislipidemia yang mungkin hanya akan terperhatikan ketika check-up kesehatan rutin. Seseorang itu mungkin obesitas atau punya nyeri dada onset awal, abnormalitas lipid yang pada awalnya mungkin terdiagnosa infark miokard atau stroke. Xantoma, nodul yang tidak nyeri juga mungkin akan terlihat di tendon-tendon, siku. Xantoma adalah intra dan ekstra sel deposit dari kolesterol.

PEMERIKSAAN

PROFIL LIPID :

-          Profil lipoprotein mencakup TG dan kalkulasi tidak langsung LDL-C, 9-12 jam puasa

-          Darah disimpan dalam tube tapa antikoagulan untuk serum atau dengan EDTA untuk plasma

-          Pengukuran dari plasma lipid lebih sering dengan orang yang kondisinya stabil, yang tidak memiliki penyakit akut termasuk stroke, trauma, operasi, infeksi akut, penurunan BB, hamil atau baru saja merubah diet.

-          LDL-C secara rutin di estimasi dengan pengukuran total kolesterol, total TG, dan HDL-C pada status puasa dengan rumus LDL-C = TC – HDL-C – TG/5

-          Untuk org dengan TG>400mg/dl metode ini tidak akurat, metode ultracentrifuge di lab khusus diperlukan untuk keakuratan.

Berdasarkan National Cholesterol Education Program (NCEP) orang dewasa berumur diatas 20 tahun sebaiknya rutin memeriksakan kadar lipid puasanya setiap lima tahun.

-          LDL-C : Salah satu pengukuran utama, treatment yang mereduksi LDL-C telah terbukti juga mereduksi risiko CHD 25% - 45% diatas 5 tahun.

-          Small dense LDL-C : Intensif dan expensive  menggunakan LDL small dense untuk marker karvas. Cara mudah untuk mengetahui peningkatan kadar ini adalah dengan melihat rasio TG/HDL. Berdasarkan studi di Indian, TG/HDL rasio > 3,0 dapat dianggap marker dari small dense LDL

-          HDL-C : HDL-C level < 4 mg/dl dapat dianggap faktor risiko CHD

-          TG : TG> 200 mg/dl meningkatkan risiko CHD. TG yg sangat tinggi (misalnya 500) mengindikasikan keberadaan kilomikron. Pasien dengan TG yang sangat tinggi, 100 mg/dl meningkatkan faktor risiko pancreatitis.

ATP 3 Kalisifikasi dari LDL, total dan HDL dan TG

Total Kolesterol

-          <200 Normal

-          200-239 Batas tinggi

-          >=240 Tinggi

LDL-C

-          <100 Optimal

-          100-129 Hampir atau diatas optimal

-          130-159 Batas tinggi

-          160-189 Tinggi

-          >= 190 Sangat tinggi

HDL-C

-          <40 Rendah

-          >=60 Tinggi

TG

-          <150 Normal

-          150-199 Batas tinggi

-          200-499 Tinggi

-          >=500 Sangat Tinggi

TERAPI

Comparative Effects of HMG-CoA Reductase Inhibitors Approved for Use in the United States on Lipid Levels at Recommended Dosages.

	Atorvastatin	Simvastatin	Lovastatin	Fluvastatin	Pravastatin
	Lipitor®	Zocor®	Mevacor®	Lescol®	Pravachol®
Dose Range, [mg/day]	10 until 80	5 until 80	10 until 80	20 until 80	10 until 40
Effect on Lipid Levels (%), total cholesterol	↓25-45	↓20-40	↓17-34	↓15-21	↓11-28
LDL	↓41-61	↓23-47	↓24-40	↓19-31	↓17-35
HDL	↓3-12	↑5-21	↑7-9	↑2-10	↑4-8
Triglycerides	↓27-46	↓10-46	↓10-19	↓1-12	↓11-24

Lipid Response to Comparative Dose-escalation, 28-week Study of Advicor*, Niaspan† and Lovastatin‡.

Treatment and Dose	Mean Percent Change from Baseline
	N	LDL-C	HDL-C	TG	Lp(a)
Advicor 200 mg/40 mg	42	-42	30	-44	-22
Niaspan 2000 mg	41	-14	24	-31	-32
Lovastatin 40mg qhs	53	-32	6	-20	0

*Adivicor was started at a dose of 1000 mg/20 mg, which was increased at 4 week intervals to a maximum of 2000 mg/40 mg.

†Niaspan monotherapy was titrated at week intervals from 500 mg to 200 mg.

‡The lovastatin monotherapy group received 20 mg for 12 weeks, and then 40 mg for the remaining 16 weeks

Terapi NON FARMAKOLOGI untuk menurunkan kolesterol

-          Pengubahan pola diet yang sesuai

-          Penurunan berat badan

-          Alkohol

ATP III merekomendasikan perubahan multifaset gaya hidup untuk menurunkan risiko untuk CHD :

-          Menurunkan intake saturasi lemak (<7% dari total kalori) dan kolesterol (<200 mg/day)

-          Pilihan terapi untuk mendukung penurunan LDL seperti pant stanols sterols dan meningkatkan viscous fiber

-          Menurunkan BB

-          Meningkatkan aktivitas fisik

Drug terapi :

Tujuan dari terapi adalah untuk menurunkan LDL-C ke level yang direkomendasikan. Ketika resep diberikan perhatikan pula terapi kifestyle changes nya.

Obat-obat yang berefek pada metabolism lipoprotein

1.       Obat kelas HMG-CoA reductase inhibitor (Statin)

-          Sediaan : Simvastatin (5-80 mg every night), Atorvastatin (10-80 mg QD), Rosuvastatin (6-40 mg every night), Lovastatin (20-80 mg every night), Pravastatin (10-40 mg every night), Fluvastatin (20-40 mg every night or 80 mg XL every night)

-          Mekanisme : Menurunkan sintesis kolesterol oleh inhibisi parsial dari HMG-CoA reduktase

-          Efek pada lipoprotein : LDL turun 18-55% ; HDL naik 5-15% ; TG turun 7-30%

-          Efek samping : Myopati, meningkatkan enzim liver. ES lainnya (umum :angka kejadian 10-20%)

A.       CNS =  Sakit kepala, fatigue, dizziness, kelemahan

B.      Karvas = Nyeri dada

C.      Dermatologi = Rash

D.      GI = Nausea/Vomiting, diare, heartburn

E.       Hepatic = peningkatan transaminase (>3x normal)

F.       Respirasi = Batuk

G.     Mescellaneous = Influenza headache

H.      Muscle (sangat jarang= <0,10%) = Myalgia, Myositis, Rabdhomyolisis

-          Kontraindikasi : absolute = penyakit liver yang aktif atau kronis; Relatif : Hamil dan laktasi

2.       Obat Kelas Fibric Acid (Fibrates)

-          Sediaan : Fenofibrate (43-200 mg/day depending  on brand), bezafibrate, clofibrate, gemfibrozil (600 mg bid)

-          Mekanisme : Meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase; menurunkan pengeluaran asdam lemak bebas dari adipose perifer

-          Efek : LDL menurun 5-20% ; HDL meningkat 10-20% ; TG menurun 20-5-%

-          Efek samping : dyspepsia, gallstones, myopati

-          KI : absolute  penyakit ginjal dan hepatic yang parah

3.       Obat kelas Nicotic acid (Niasin)

-          500 mg – 1 g tid or 500 mg – 2 g every night of extended-release niacin

-          Mekanisme : Menurunkan produksi VLDL, menurunkan mobilisasi dari asam lemak bebas dari adipose perifer

-          Efek : LDL menurun 5-25% ; HDL meningkat 15-35% ; TG menurun 20-50%

-          Efek samping : Flushing, hiperglikemia, hiperuricemia, disstres GI atas, hepatotoksik

-          KI : Absolut = penyakit liver kronis, gout parah ; Relatif = Diabetes, hiperuricemia, penyakit ulkus peptic

4.       Obat kelas Cholesterol Absorption Inhibitors (CAI)

-          Sediaan : Ezetimibe (10 mg once daily)

-          Mekanisme : Inhibisi absorbs kolesterol secara selektif oleh pemblokan transporter sterol yang memindahkan kolesterol kedalam dinding usus halus

-          Efek : LDL menurun 17% ; HDL minimal berubaha ; TG minimal berubah

-          Efek Samping : Angioedem, sakit kepala

-          KI : hipersensitif

5.       Obat kelas Bile Acid Sequestrans (BAR)

-          Sediaan : Cholestyramine, Colestipol (2 scoops bid or tid)

-          Mekanisme : Menurunkan kolesterol intrahepatis dengan binding nonspesifik dari asam kandung empedu, meningkatkan aktivitas reseptor LDL

-          Efek : LDL menurun 15-30% ; HDL meningkat 3-5% ; TG tidak berubah atau justru meningkat

-          Efek samping : GI distress, Konstipasi, menurunkan absorbs dari obat lain

-          KI : absolute = Disbetalipo-proteinemia, TG>400 mg/dl

Terapi kombinasi

Kombinasi yang bisa :

Atorvastatin/Simvastatin (10,20, 40, atau 80 mg) + Ezetimibe (10 mg) every night

Atorvastin + Fenofibrate

-          BAS + Statin = Efek : Evaluasi dalam 6 minggu, random, double-blind, placebo-controlled pada 251 pasien, menurunkan LDL lebih besar daripada monoterapi

-          CAI + Statin = Efek : LDL menurun secara spesifik, lebih besar dari ketika terapi sendiri-sendiri, yaitu sekitar 46-59% ; efeknya pada eterosklerosis, dievaluasi selama 2 tahun, random, double-blind pada 720 pasien,  Hasil akhir primernya adalah perubahan pada baseline yang dimaksud disini adalah ketipisan dari carotid intima-media yang menjadi marker untuk aterosklerosis yang secara signifikan lebih besar dengan kombinasi keduanya.

PENCEGAHAN

-          Pertahankan BB ideal

-          Ikuti diet dengan komposisi kurang dari 25%-35% kalori lemak, kurang dari 7% kalori dari lemak tersaturasi, dan sedikit kurang dari 200 mg perday

-          Masukan diet sayuran, dengan sasaran konsumsi paling tidak 2 gram perhari sterols dan 10-25 gram per hari viscous (soluble) fiber (serat).

-          Latihan aerobic, paling tidak 30 menit, jika bisa lebih baik setiap hari sepanjang minggu

-          Hindari segala bentuk tembakau

-          Konsumsi alkohol tidak lebih dari 1-2 beverages (kaleng) per hari.

-           

KOMPLIKASI

-          STROKE : Kemungkinan stroke iskemik meningkat mengikuti meningkatnya LDL,

Studi observasi menyatakan bahwa dislipidemia secara particular tinggi LDL-C, rendah HDL-C dan tinggi TG adalah faktor risiko penting untuk trombo-embolik stroke.

-          CHD (Penyakit jantung Koroner)

Sudah pernah dipelajari bahwa reduksi level plasma LDL kolesterol secara spesifik mereduksi risiko klinis CHD. Tidak hanya keberadaan LDL tapi juga jenis dari LDL, LDL ada dalam dua bentuk, small dense LDL dan large buoyant LDL, small dense LDL lebih atrogenik dan toksik untuk endotel, lebih sering memasuki dinding pembuluh darah, teroksidasi, dan memicu proses aterosklerosis. Large buoyant LDL tidak toksik di dinding pembuluh darah dan tidak terlalu memicu kemunculan aterosklerosis. Small dense LDL adalah prevalensi diabetic dislipidemia.

Tingginya serum TG berhubungan dengan risiko karvas disease.

Kilomikron dan VLDL tidak atrogenik secara langsung, mungkin, karena mereka terlalu besar untuk penetrasi ke arteri, sehingga produk dari kilomikron dan VLDL lah yang atrogenik.

-          Perifer Artery Diease (PAD)

Manifestasi dari aterosklerosis sistemik. Mempunyai faktor risiko kematian yang sama dengan pasien riwayat penyakit cerebrovaskular atau koroner.

DISLIPIDEMIA PADA POPULASI TERTENTU

1.       Orang tua

First line terapi untuk orang lanjut usia adalah TLC (terapeutik lifestyle changes), statin biasanya lebih disukai untuk digunakan pada lansia.

2.       Wanita

Pada wanita onset dislipidemia tertunda 10-15 tahun daripada laki-laki, diyakini hal ini karena perlindungan dari estrogen, namun saat penyakit ini muncul, pengobatan dengan hormon tidak terbukti efektif, jadi pengobatannya sama dengan laki-laki dewasa atau pengobatan umum

3.       Anak dan Remaja

Penyebab paling sering ketika penyakit menyerang ketika anak-anak adalah masalah genetic, obesitas, dan makanan yang berlebihan.  Resins biasanya direkomendasikan sebagai pilihan pertama terapi, statin juga diperbolehkan.